El trabajo de Matthiessen es conocido por su enfoque meticuloso de investigación y desarrollo. Frecuentemente centra su investigación en el tema de los indígenas amerindios, como se detalla en su estudio sobre el caso de Leonard Peltier In the Spirit of Crazy Horse. Junto con George Plimpton, Harold Humes, Thomas Guinzburg y Donald Hall, fundó en 1953 la revista literaria Paris Review. En 1979, su libro The Snow Leopard ganó el premio que otorga El Premio Nacional del Libro por la categoría a reflexión contemporánea. Su novela Jugando en los campos del Señor (At Play in the Fields of the Lord, 1965) que trata acerca de un misionero norteamericano que se adentra en una tribu indígena de América del Sur, fue llevada al cine en 1991 por el cineasta brasileño Héctor Babenco. Su trabajo sobre investigación oceanográfica Blue Meridian, también se convirtió en una película titulada Blue Water, White Death. También se considera que ese libro inspiró a Peter Benchley para escribir Jaws (en castellano Tiburón) en 1974. Más recientemente, la trilogía de ficción de Matthiessen Killing Mr. Watson, Lost Man's River and Bone by Bone fue basada en la muerte del plantador de Florida Edgar J. Watson poco después del huracán al suroeste de florida en 1910. Matthiessen se convirtió en un practicante del zen y después en un cura budista. Falleció en Sagaponack (Nueva York) el 5 de abril de 2014 a los 86 años, tres días antes de la publicación de su última novela, titulada En el paraíso (In Paradise).